Описана семья из канадской провинции Саскачеван с несколькими больными родственниками, страдавшими болезнью Паркинсона (БП) и имевшими на секции патологию с тельцами Леви. В семье наблюдался аутосомно-доминантный тип наследования, причем заболевание не было связано с какими-либо известными исследованными мутациями (генами). С помощью экзомного секвенирования были исследованы образцы ДНК от трех пробандов из данной семьи. Выравнивание последовательностей, аннотирование и сравнительный анализ были использованы в определении общих кодирующих мутаций. Прямое секвенирование было выполнено у членов описанной семьи и представителей этнически сходной контрольной группы. Затем выполнялось генотипирование в мультиэтнической когорте случай–контроль, в которую вошло 2928 пациентов и 2676 лиц контрольной группы из Канады, Норвегии, Тайваня, Туниса и США. Новая мутация была обнаружена в гене рецепторопосредованного эндоцитоза 8/RME-8 (DNAJC13 p.Asn855Ser). При скринировании большой серии случаев БП дополнительно были идентифицированы четверо пациентов с данной мутацией, из которых у двоих отмечался отягощенный семейный анамнез по паркинсонизму. У всех носителей выявлялся гаплотип DNAJC13 р.Asn855Ser, который свидетельствовал о принадлежности к потомкам голландско-германо-русских меннонитов. В клетке DNAJC13 регулирует формирование клатриновой оболочки на ранних эндосомах. Анализ показал, что мутация приводит к возникновению токсических свойств белка и нарушает эндосомальный транспорт. При этом внутриклеточные тельца Леви были также иммунореактивны по DNAJC13.
При позднем начале заболевания, характерном для идиопатической БП, легкая эндосомальная дисфункция была подтверждена открытием патогенных мутаций в генах VPS35 и LRRK2; в обозреваемой работе была показана также значимость мутаций в эндоцитозсвязанном гене DNAJC13. Недавно сделанные открытия позволяют связать нарушения в синаптическом экзои эндоцитозе, везикулярном транспорте, эндо-лизосомальном пути деградации в единый молекулярный и фенотипический спектр паркинсонизма в рамках патологии телец Леви.
30 сентября 2022