Эссенциальный тремор (ЭТ) – наиболее частое заболевание среди расстройств движений с установленной распространенностью порядка 5% в популяции старше 65 лет. Несмотря на многочисленные исследования, генетическая “архитектура” ЭТ до сих пор остается неизвестной. Большой группой исследователей с помощью методов полноэкзомного секвенирования и таргетного ресеквенирования проводился поиск молекулярно-генетического дефекта в трех семьях с ЭТ. Для оценки полученных результатов проводились работы на клетках-предшественниках олигодендроцитов in vitro и рыбках данио in vivo. Полноэкзомное секвенирование выявило миссенс-мутацию в гене TENM4 c.4100C>A (p.T1367N), косегрегирующую с ЭТ в семье с аутосомно-доминантным наследованием. Оказалось, что не так давно N. Suzuki et al. вывели линию нокаутных мышей по гену TENM4, в которой у животных отмечаются гипомиелинизация небольших аксонов в центральной нервной системе и фенотип выраженного кинетического тремора (видео http://www.youtube.com/ watch?v=bcmcjLuB_bs). Последующее таргетное ресеквенирование в 299 семейных случаях ЭТ позволило выявить две новые миссенс-мутации в TENM4 в двух семьях: c.4324G>A (p.A1442T) и c.3412G>A (p.V1138M). Проводились in vitro исследования клеток линии Oli-neu, трансфецированных экспрессирующими векторами, несущими нормальный ген TENM4 и ген TENM4 с одной из трех выявленных мутаций. В результате было показано, что соответствующий белок при нормальном типе TENM4 экспрессируется в мембране гомогенно и, наоборот, продукт мутантного гена TENM4 образует в мембране патологические кластеры. Также в работе проводились in vivo исследования эмбрионов рыбок данио, в которых экспрессировалась мРНК с одной из трех мутаций TENM4. У этих эмбрионов наблюдались существенные дефекты направленного аксонального роста в нервной системе. Таким образом, в исследовании было показано, что генетические изменения, приводящие к нарушению процессов регуляции миелинизации и аксонального наведения, могут быть значимой причиной развития ЭТ.
30 сентября 2022