Французскими исследователями была поставлена задача выявить мутацию в большой семье алжирского происхождения, в которой у 7 взрослых отмечена мягкая, медленно прогрессирующая мозжечковая атаксия, а у 1 ребенка – врожденная атаксия. Для этого был использован комбинированный подход из анализа сцепления и полноэкзомного секвенирования. Благодаря такому подходу была идентифицирована миссенс-мутация c.1966C>G/p.Leu656Val в гене GRID2 – в гетерозиготном состоянии у взрослых и в гомозиготном состоянии у ребенка с врожденной атаксией. Еще одной частью работы было исследование с помощью таргетной генной панели 144 случаев врожденных атаксий, среди которых были выявлены 2 ребенка с миссенс-мутациями de novo в гене GRID2 – c.1960G>A/p.Ala654Thr и c.1961C>A/p.Ala654Asp. Оказалось, что обе мутации затрагивают ту же аминокислоту, что и у известной линии мышей Lurcher с мутацией этого гена. Данная линия была получена в середине прошлого века и является модельной генетической линией мозжечковой атаксии. В свою очередь, мутация, выявленная в алжирской семье, затрагивает близко расположенную аминокислоту.
Считалось, что у человека мутации в гене GRID2 приводят к развитию атаксии через механизмы “потери функции” белка по причине экзонных делеций. В обозреваемой работе впервые была показана роль точковых мутаций в этом гене в развитии атаксии. При этом мозжечковая атаксия как основное фенотипическое проявление может значительно варьировать по тяжести – от мягкой атаксии взрослых до врожденной атаксии детей в зависимости от гетерозиготного и гомозиготного состояния, а также от расположения мутации.