Атаксия Фридрейха представляет собой прогрессирующее неврологическое заболевание, обусловленное нарушением синтеза белка фратаксина. Экспансия тринуклеотидных GAA-повторов в 1-м интроне гена фратаксина (FXN) приводит к его гетерохроматинизации и транскрипционному “молчанию”. По результатам доклинических исследований стало известно, что никотинамид (витамин В3), обладающий свойством ингибитора гистоновых деацетилаз, способен вызывать ремоделирование патологического гетерохроматина и повышать экспрессию гена FXN. Следующим шагом стало проведение клинического исследования, оценивающего эффективность и безопасность применения высоких доз никотинамида у пациентов с атаксией Фридрейха.
Исследование состояло из 3 фаз: во время первой фазы пациент получал однократную дозу никотинамида примерно раз в неделю (всего 5 приемов), во время второй фазы проводилась ежедневная терапия никотинамидом per os в дозе 2-8 г/сут на протяжении 5 дней, в дальнейшем лечение продолжалось еще 8 нед (третья фаза). Во время первой и второй фаз дозы постепенно повышались до максимально переносимых и уже не менялись во время третьей фазы. Первичной конечной точкой было повышение экспрессии фратаксина. Кроме того, клинический эффект изучался по шкалам выраженности атаксии, а также оценивались безопасность и переносимость лечения. Терапию получали 12 пациентов, 10 из которых прошли все этапы исследования.
Терапия никотинамидом показала хорошую переносимость, основным побочным эффектом была тошнота, в большинстве случаев легкой выраженности, которая разрешалась спонтанно или после уменьшения дозы никотинамида. При применении однократной дозы препарата концентрация фратаксина (оценивалась в клетках крови) повышалась и достигала своего максимума через 8 ч после приема, причем данный эффект был дозозависимым. Вторая и третья фазы продемонстрировали стабильное и статистически значимое повышение концентрации фратаксина при применении никотинамида в дозе 3-6 г/сут, что сопровождалось уменьшением гетерохроматиновой модификации генетического локуса, содержащего FXN.Данный эффект вместе с тем был вариабельным и практически не отмечался у 2 пациентов из 10. Измерения по клиническим шкалам какой-либо динамики не показали.
Таким образом, показано, что никотинамид, будучи ингибитором гистоновыхдеацетилаз, спо-собствует позитивной модификации хроматина и частично восстанавливает экспрессию гена FXN. Также это одна из первых — и успешных – попыток предложить эпигенетический терапевтический подход для неонкологического заболевания.
30 сентября 2022