Аутофагия является одним из главных клеточных путей деградации поврежденных органелл и белковых агрегатов. Она сопровождается формированием аутофагосом, которые затем сливаются с лизосомами, приводя к деградации “груза” фагосом. Аутофагосомы постоянно образуются в окончаниях аксонов нейронов, а затем посредством обратного аксонального тока транспортируются к телу клетки. В процессе этого транспорта аутофагосомы проходят процесс созревания и постепенно подвергаются окислению вследствие слияния с лизосомами. Ретроградный транспорт регулируется белком ретроградного движения динеином и рядом других веществ. По данным многих работ, наруше-ние процессов аутофагии является одним из звеньев патогенеза болезни Гентингтона, так как растворимые и нерастворимые агрегаты мутантного гентингтина утилизируются преимущественно именно этим путем. Гентингтин и его адаптерный белок (гентингтин-ассоциированный белок-1, англ. huntingtin-associated protein-1, HAP1) могут связываться с двигательными белками и регулировать везикулярный транспорт, осуществляющийся при участии микротрубочек. Это достигается за счет того, что гентингтин связывается с динеином, а НАР1 – с кинезином (белком антероградного транспор-та) и динактином (адаптерным белком ретроградного транспорта). Y.C. Wong, E.L. Holzbaur установили, что гентингтин и НАР1 являются регуляторами аксонального транспорта аутофагосом. В экспе-риментах они использовали визуа-лизацию в культуре живых первичных нейронов, полученных от трансгенных мышей GFP-LC3. Было выявлено, что уменьшение содержания в нейронах как гентингтина, так и НАР1 приводит к снижению ретроградной подвиж-ности аутофагосом и повышению количества неподвижных аутофа-госом по ходу аксона. Более того, экспрессия гентингтина с изменен-ной структурой, неспособного связываться с динеином или НАР1, также приводила к схожему нарушению транспорта аутофагосом. Это доказывает, что гентингтин образует комплекс с НАР1 и динеином для регуляции последовательного транспорта аутофагосом в нейронах. Помимо этого было установлено, что экспрессия мутантного гентингтина как в первичных нейронах, так и в клетках полосатого тела, полученных от гомозиготных нокинмышиных (knock-in) моделей болезни Гентингтона, приводила к нарушению аксонального транспорта аутофагосом и их обездвиживанию. Примечательно, что как нормальный, так и мутантный гентингтин взаимодействовали преимущественно с нейронспецифической изоформой динеина (DIC1A), а не с повсеместно экспрессируемой изоформой DIC2C. Это доказывает, что динеин-опосредованный транспорт аутофагосом может избирательно нарушаться в нейронах и вносить свой вклад в избирательную нейрональную дегенерацию при болезни Гентингтона. Кроме того, изучали возможность влияния нарушения регуляции аксонального транспорта аутофагосом на восходящий и нисходящий этапы процесса аутофагии. Было обнаружено, что гентингтин не требовался ни для непрерывного образования аутофагосом в окончании аксона, ни для упаковки убиквитинированных белков и митохондрий в непрерывно образующиеся аутофагосомы. В то же время в нейронах с пониженным содержанием нормального гентингтина, экспрессирующих мутантный гентингтин, отмечалось нарушение транспорта аутофагосом, что приводило к неэффективной нисходящей деградации “груза” аутофагосом (например, поглощенных фрагментов митохондрий). Полученные результаты свидетельствуют о том, что нарушение регуляции активного транспорта аутофагосом вдоль аксона при болезни Гентингтона может вносить свой вклад в неэффективное созревание аутофагосом и деградацию “груза”, по-видимому, за счет ингибирования слияния аутофагосом и лизосом на протяжении аксона. Это приводило к нарушению клиренса “груза”, включая олигомеры мутантного гентингтина и его агрегаты; при этом митохондриальная дисфункция могла усугублять их нейрональную аккумуляцию, ускоряя тем самым нейродегенерацию.
30 сентября 2022