Этические проблемы медико-генетического консультирования в нейрогенетике (на примере хореи Гентингтона).

 

Существенную часть в структуре заболеваемости и смертности человека в настоящее время составляют наследственные болезни. По данным McKusick, их уже известно свыше 4000 [12], и этот список постоянно увеличивается. Подавляющее большинство наследственных болезней имеет хроническое течение, являясь неизлечимыми страданиями. Важным является также тот факт, что эти заболевания поражают чаще лиц трудоспособного возраста и довольно быстро приводят к инвалидизации больных, а нередко и к смерти в раннем возрасте. Наследственные болезни нервной системы характеризуются, как правило, особой тяжестью клинических проявлений и неуклонно прогрессирующим течением. На содержание и уход за больными, страдающими наследственными заболеваниями, все развитые государства расходуют огромные средства. Это определяет не только медицинскую, но и большую социально-экономическую значимость проблемы.

При отсутствии радикальных методов лечения подавляющего большинства наследственных болезней практика проведения медико-генетического консультирования позволяет рационально решать вопросы деторождения и планирования семьи при наличии высокого генетического риска. Являясь одним из видов высокоспециализированной помощи населению, медико-генетическое консультирование способствует снижению так называемого “генетического груза” в человеческой популяции, что, в конечном счете, является фактором, стабилизирующим и уменьшающим наследственную патологию. Теория и практика такого консультирования сложна и многопланова, она вбирает в себя достижения не только медицинской генетики, но и других отраслей знаний: экономики, демографии, математики, психологии, социологии, философии, этики и права.

Вопросам морально-этического порядка при проведении медико-генетического консультирования в последние годы придается особое значение. Это связано, в первую очередь, с общемировым прогрессом в области соблюдения прав человека, защиты его интересов. Спектр этических проблем, возникающих при проведении консультирования, весьма широк. Но, бесспорно, в наиболее концентрированном виде он представлен в практике проведения консультирования пациентов, страдающих хореей Гентингтона (ХГ) и лиц из отягощенных семей, принадлежащих к “группе риска”.

Актуальность проведения медико-генетического консультирования при ХГ обусловлена тем, что это одна из самых распространенных и наиболее хорошо изученных моногенных наследственных болезней нервной системы, встречающаяся с частотой 7-12 случаев на 100 000 населения [7]. ХГ – неуклонно прогрессирующее заболевание, неизлечимое на сегодняшний день. Клиническая картина ХГ хорошо известна, в типичных случаях она представлена постепенно прогрессирующими хореическими гиперкинезами и нарушениями в эмоционально-волевой и интеллектуально-мнестической сферах с развитием глубокой деменции вследствие гибели нейронов базальных ганглиев, в первую очередь, полосатого тела [7]. Деменция носит подкорковый характер, прогрессируя вплоть до распада личности и утраты элементарных навыков самообслуживания. ХГ наследуется по аутосомно-доминантному типу – женщины и мужчины имеют равные шансы заболеть, в среднем 50% детей больного родителя наследуют ген заболевания, передача мутантного гена в роду происходит без пропуска поколений [12]. Характерной чертой наследования заболевания является практически 100%-ная пенетрантность гена ХГ, то есть неизбежное развитие заболевания у индивидуума, унаследовавшего ген ХГ от больного родителя. Клиническая картина развивается обычно на 4-5-ом десятилетиях жизни (хотя существует и ювенильная форма), в старших возрастных группах ХГ встречается реже. До момента дебюта болезни человек, унаследовавший мутантный ген заболевания от больного родителя, остается практически здоровым, являясь асимптомным носителем гена заболевания, как правило, успевая обзавестись собственной семьей и детьми. Клинически здоровые дети больных ХГ составляют хорошо очерченную группу риска лиц, имеющих 50%-ную вероятность носительства патологического гена.

Ген ХГ картирован на коротком плече 4-oй хромосомы [8], причем это было одно их первых наследственных заболеваний нервной системы, локализация гена которого была установлена с помощью изучения генетического сцепления. В 1993 г. после напряженного 10-летнего поиска, проводимого международной исследовательской группой под руководством J.Gusella, ген заболевания был идентифицирован. В основе мутации лежал необычный феномен “экспансии” тринуклеотидных CAG-повторов (триплетов цитозин-аденин-гуанин) [16]. Как оказалось, нормальные аллели данного гена содержат менее 30 повторов, а у больных ХГ и асимптомных носителей число “триплетов” в мутантном аллеле, согласно последним данным, выше 36 и в редких случаях может превышать 100 и больше [11, 15]. Различными группами исследователей было показано, что с увеличением числа копий CAG-повторов снижается возраст начала хореи Гентингтона [5], возраст дебюта отдельных клинических симптомов и возраст смерти [2], а также ускоряется темп прогрессирования заболевания [9]. Появление мутации, как предполагается, происходит через “промежуточный аллель” с числом тринуклеотидных повторов от 30 до 35; носители такого аллеля остаются фенотипически здоровыми людьми на протяжении всей жизни и могут передать его своим детям, у которых количество CAG-повторов достигнет уже уровня экспансии (свыше 36), что и приведет к развитию заболевания [4, 15]. Таким образом, расшифровка молекулярно-генетических механизмов наследственной передачи и развития заболевания в 80-90-ые годы пролила свет на ряд клинико-генетических феноменов, свойственных ХГ, дав надежную основу для проведения медико-генетического консультирования.

С 1983 года для верификации диагноза и пресимптомного ДНК-тестирования применялась непрямая ДНК-диагностика с достоверностью результата 95-98% и необходимостью обследования большого числа кровных родственников (так называемый, анализ сцепления). В 2-5% случаев при проведении непрямой ДНК-диагностики сохраняется вероятность рекомбинаций в процессе кроссинговера, что не обеспечивает абсолютной точности тестирования. После открытия гена в 1993г. была разработана высокоточная прямая ДНК-диагностика с практически 100%-ной вероятностью обнаружения экспансии тринуклеотидных повторов у больных ХГ и доклинических носителей; такая диагностика требует исследования только ДНК тестируемого лица.

Причиной появления целого ряда этических проблем при проведении медико-генетического консультирования семей, отягощенных ХГ, стало именно внедрение в практику методов, пригодных для пресимптомного ДНК-тестирования. Эти проблемы вызвали острейшую дискуссию не только среди специалистов-генетиков, но и среди социологов, юристов, психологов, законодателей, непосредственно членов семей больных, страдающих ХГ. Трудно найти еще одно заболевание, при котором бы существовали целые этические кодексы для врачей, осуществляющих медико-генетическое консультирование, и даже специально созданная Комиссия при Конгрессе США.

Важнейшая из существующих проблем – возможность нанесения тяжелейшей психоэмоциональной травмы доклиническому носителю гена ХГ при сообщении ему о позитивном результате ДНК-тестирования без должной психологической подготовки. Это автоматически означает, что человек обречен заболеть неизлечимым страданием, постепенно разрушающим личность, приводящим к глубокой инвалидизации и неизбежной смерти через 15-20 лет от его начала. В литературе описаны случаи аффективного поведения и многочисленных суицидальных попыток в подобных ситуациях [6].

Трудноразрешимая этическая проблема возникает также при подозрении на мутацию de novo в семье, не отягощенной ХГ, поскольку наличие наследственного заболевания при видимом отсутствии “наследственности” нередко с недоверием встречается тестируемыми лицами. Сложнейшим является и решение вопроса о возможности тестирования не-совершеннолетних детей по просьбе родителей (либо в случае усыновления), поскольку позитивный ответ может привести к такому решению вопросов наследства, имущества, образования и др., которые будут ущемлять права ребенка. Весьма сложными в этическом плане являются проблемы пренатальной ДНК-диагностики, а также желание пройти пресимптомное тестирование лицами с 25% риском наличия гена ХГ, то есть в случае, когда их родители клинически здоровы и не тестировались, а кто-либо из бабушек и дедушек болен ХГ. Понятие “25%-го риска наличия гена” нередко применяется в зарубежной литературе, посвященной этико-правовым проблемам ДНК-диагностики носительства гена ХГ [3] и имеет важное значение с этической точки зрения применительно к практике медико-генетического консультирования лиц из семей, отягощенных ХГ.

Весь комплекс проблем был обсужден на совместной конференции Всемирной Ассоциации ХГ (IHA – непрофессиональной организации, состоящей в основном из членов семей с ХГ в анамнезе) и профессиональной Международной группы по изучению ХГ при Всемирной Федерации Неврологии, состоявшейся в 1985г. во Франции. Решения и рекомендации по всему спектру вопросов были окончательно приняты на аналогичной конференции в Канаде (1989) и опубликованы в виде своеобразного свода этических правил, которым должны следовать как лица, осуществляющие пресимптомную ДНК-диагностику, так и индивидуумы, проходящие это тестирование [17]. Данный протокол был уточнен и расширен в 1994 г., после идентификации гена ХГ и разработки метода прямой ДНК-диагностики ХГ [10]. Специально оговаривается, что тщательное выполнение рекомендаций крайне желательно и служит интересам как врача, так и тестируемого лица. Документ рекомендован для стран всего мира, где возможно проведение подобной работы с учетом местных особенностей. Основополагающими этическими принципами проведения медико-генетического консультирования при ХГ были признаны следующие:

1. Каждый индивидуум, желающий пройти тестирование, имеет право на получение полной информации о заболевании (ХГ), его развитии и последствиях, сущности тестирования, возможных результатах.
2. Решение о прохождении тестирования должно быть добровольным, без принуждения со стороны кого бы то ни было, даже близких родственников.
3. Необходимым условием проведения медико-генетического консультирования является информированное согласие, которое означает, что индивидуум полностью ознакомлен с представленной ему информацией, адекватно ее понимает и принимает решение об обследовании самостоятельно, без какого-либо давления извне.
4. Тестирование несовершеннолетних детей не допускается, за исключением пренатального тестирования при наступлении беременности у несовершеннолетней девочки из “группы риска”, а также при вступлении несовершеннолетних лиц из “группы риска” в брак.
5. Каждый индивидуум должен иметь возможность пройти тестирование независимо от его финансового положения.
6. Тестирование должно проводиться коллективом специалистов разного профиля (как клиницистов, так и молекулярных генетиков); результаты ДНК-диагностики должны сообщаться клиницистам, как правило, непосредственно перед встречей с тестируемым лицом, чтобы исключить предвзятость и возможные манипуляции результатами со стороны отдельных специалистов.
7. Информация о результатах тестирования строго конфиденциальна и не подлежит разглашению без письменного согласия тестируемого, за исключением специально оговоренных судебных случаев.
8. При желании пройти тестирование лицом с 25%-ым риском, собеседование и тестирование предлагается также лицам, имеющим 50%-ый риск, то есть родителям. В случае их согласия они имеют предпочтение при тестировании перед лицом с 25%-ым риском. Отказ их не влияет на дальнейшее прохождение тестирования лиц с 25%-ым риском.
9. Перед тестированием проводится комплексное нейропсихологическое и неврологическое обследование, причем индивидуум может отказаться от этого обследования под расписку, сохраняя за собой право на тестирование. При выявлении суицидальной готовности просьба о проведении тестирования отклоняется.
10. На обдумывание полученной информации тестируемое лицо получает не менее 1 месяца. К концу этого времени он имеет возможности: а) отказаться от дальнейшего тестирования вообще; б) сдать кровь для выделения ДНК в научных целях; в) сдать кровь для выделения ДНК с целью хранения; г) продолжить обследование.
11. Пренатальное тестирование проводится в случае, когда будущий родитель знает о своем повышенном риске развития ХГ (95-98% по данным проведенной в прошлом не-прямой ДНК-диагностики), а также в случае, когда он имеет 50%-ый риск (так называемое “исключающее тестирование”).
12. Результат сообщается индивидууму, проходящему тестирование немедленно после его получения непосредственно, сообщение по почте и телефону исключено.
13. После получения результата проводятся последующие встречи независимо от характера результата с целью обеспечения всяческой психологической поддержки испытуемому и разрешения всех возникающих вопросов.

 

Также было рекомендовано для контроля за соблюдением морально-этических норм и решения всех спорных вопросов создание специальных этических комитетов, которые должны состоять из врачей, научных работников, юристов, специалистов по этике, священников, родственников больных ХГ и независимых представителей общественности. Подобная практика, по сообщениям литературы, в основном себя оправдала.

Как видно из приведенного протокола, основное значение придается максимальному соблюдению прав личности, в том числе возможности получения достоверной информации и необходимой психологической поддержки; таким образом, предотвращается ухудшение качества жизни при получении испытуемым позитивного результата тестирования.

По сообщениям многих авторов [13, 14], нередко испытуемые предпочитали получить позитивный ответ о носительстве мутантного гена ХГ, чем оставаться в неведении в группе 50%-ного риска, руководствуясь при этом тем, что при позитивном ответе можно будет адекватно спланировать свою дальнейшую трудовую деятельность и соответствующим образом перестроить стиль и приоритеты жизни. Однако, около 10% субъектов, получивших позитивные результаты, перенесли серьезные психологические стрессы.

Из протокола нетрудно заметить, что работа с тестируемым лицом во многом направлена на формирование у него собственного мнения о необходимости прохождения тестирования без какого-либо нажима извне. В случае позитивного результата тестируемый самостоятельно решает вопрос о целесообразности дальнейшего деторождения, любые категорические запреты в этом случае недопустимы.

Таким образом, мы видим, сколь сложны морально-этические проблемы, возникающие в процессе медико-генетического консультирования в семьях с ХГ. Следует отметить, что большую помощь в решении всех возникающих вопросов на международном уровне оказывают уже упомянутые выше международные организации. Ими выпускается большое количество разнообразных печатных изданий, рассылаемых региональным организациям, в которых этические проблемы занимают одно из центральных мест. Красной нитью проводится мысль о необходимости всяческой поддержки в улучшении качества жизни больных и членов их семей, чтобы они чувствовали себя полноправными членами общества. Организуются всевозможные общественные и спортивные мероприятия, конкурсы, фестивали и т.д.

Врачи-генетики России, работающие с семьями, отягощенными ХГ, естественно, сталкиваются с аналогичными проблемами морально-этического порядка. Их решение должно проводится на основе всего накопленного бесценного мирового опыта с учетом специфики российского менталитета и той общественно-экономической ситуации, в которой находится сейчас Россия.

В 1993г на базе нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН при активном содействии специалистов отделения создана Ассоциация помощи больным хореей Гентингтона России, интегрированная в рамки IHA. В настоящее время проводятся исследования по разработке оригинальных этических критериев, базирующихся на рекомендациях IHA и Международной Исследовательской Группы по изучению гена ХГ а также законов Российской Федерации об охране здоровья граждан [1]. При отделении функционирует ДНК-лаборатория, разработан эффективный протокол прямой ДНК-диагностики носительства гена ХГ. Тестируемые лица предварительно подвергаются всестороннему клиническому и нейропсихологическому обследованию с установлением профиля личности.

При необходимости тестируемые лица осматриваются психиатром. Строго соблюдается принцип добровольности обследования и конфиденциальности полученных результатов. На основании результатов проведенного психологического тестирования делается вывод о возможности сообщения индивидууму позитивного ответа.

По нашему мнению, наиболее “опасны” в плане аффективных психических реакций и неадекватного восприятия результатов тестирования лица с маскированной или явной депрессией, а также длительное время наблюдавшие больных с ХГ в собственных семьях, имеющие плохой преморбидный психологический фон. С такими лицами должна проводится серьезная подготовительная работа. В некоторых случаях, по-видимому, оптимальным выходом является отказ тестируемого от дальнейшего обследования. Также проводится постоянный мониторинг неврологического и психологического статуса больных и членов их семей с целью максимальной адаптации больных ХГ и выявленных асимптомных носителей гена ХГ к новым условиям жизни.

Осознавая важность данной проблемы, на основании приобретенного нами опыта мы можем предложить следующую примерную схему проведения медико-генетического консультирования в семьях, отягощенных хореей Гентингтона:

1. Первичный осмотр и предварительная беседа, имеющие целью оценку неврологического статуса, настроя пациента, мотивов, которые привели его в кабинет медико-генетического консультирования. Сообщение тестируемому индивидууму подробных сведений о ХГ, природе заболевания, его прогнозе.
2. Предоставление тестируемому лицу возможности обдумать целесообразность получения им информации о своем генетическом статусе в течение 3-4 недель.
3. Психологическое тестирование консультируемого лица с целью выявления возможных изменений личности, могущих привести к неадекватному восприятию результатов.
4. Получение информированного согласия пациента на проведение генетического тестирования.
5. Взятие крови для экстракции ДНК.
6. Проведение ДНК-диагностики.
7. Решение вопроса о предоставлении консультируемому лицу результатов прямой ДНК-диагностики. Повторная встреча с тестируемым лицом и (в случае необходимости) – с его родственниками.

Мы считаем, что примененный подход является важнейшим шагом к решению указанных морально-этических проблем, представляя собой первый в нашей стране опыт создания такой комплексной системы медико-генетического консультирования.

Таким образом, в практике работы с семьями, отягощенными ХГ, как в зеркале, отразились сложнейшие этические вопросы медико-генетического консультирования, требующие своего решения. Способы и пути поиска этих решений не лежат в стороне от общечеловеческих и общесоциальных проблем. Успехи проводимого на самом современном уровне медико-генетического консультирования, в конечном счете, будут способствовать укреплению нравственного здоровья общества, а в этом залог дальнейшего развития медицинской науки и практики.

Резюме

Наследственные заболевания нервной системы составляют существенную часть в структуре заболеваемости и смертности человека. Они характеризуются особой тяжестью клинических проявлений и, как правило, неуклонным прогрессированием патологического процесса. Медико-генетическое консультирование семей, отягощенных наследственной патологией нервной системы, позволяет реально снизить риск передачи патологического гена в последующих поколениях. Особое значение имеет практика медико-генетического консультирования в семьях, отягощенных хореей Гентингтона – одним из наиболее тяжело и драматично протекающих наследственных неврологических заболеваний. Специфические клинико-генетические особенности страдания и возможность применения прямой ДНК-диагностики для выявления носительства патологического гена на пресимптомной стадии порождают целый ряд проблем морально-этического порядка в процессе проведения медико-генетического консультирования. В последние годы этико-правовые вопросы находятся в центре внимания разнообразных международных и региональных организаций, имеющих непосредственное отношение к научным исследованиям и разработке концепций борьбы с распространением хореи Гентингтона в популяции. Основными этическими принципами медико-генетического консультирования семей, отягощенных хореей Гентингтона, признаны добровольность, полная информированность тестируемого лица об особенностях течения заболевания и его исходах, целях и возможных результатах ДНК-диагностики, конфиденциальность. Эти и другие принципы закреплены в соответствующих документах, рекомендованных для использования во всех странах, где возможно проведение прямой ДНК-диагностики носительства гена хореи Гентингтона. В России, под эгидой созданной в 1993г. на базе нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН Ассоциации помощи больным хореей Гентингтона, проводится разработка собственных принципов медико-генетического консультирования семей с хореей Гентингтона в анамнезе с использованием всего накопленного мирового опыта и с учетом специфики текущей социально-экономической ситуации в России.

Литература

1. Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан. Постановление Верховного Совета РФ № 45488-1 от 11.07.93.
2. Andrew S.E., Goldberg Y.P., Kremer B. et al. // Nat. Genet. – 1993. – Vol. 4. – P. 398-403.
3. Benjamin C.M., Adam S., Wiggins S. et al. // Am. J. Hum. Genet. – 1994. – V.55. – P.606-V617.
4. Brinkman R.R., Mezei M.M., Theilmann J. et al. // Am. J. Hum. Genet. – 1997. – V.60. – P.1202-1210.
5. Duyao M., Ambrose C., Myers R. et al. // Nat. Genet. – 1993. – Vol. 4. – P. 387-392.
6. Farrer L. // Am. J. Med. Genet. – 1986. – Vol. 24. – P. 305-311.
7. Folstein S.E. Huntington’s Disease: A Disorder of Families.- Baltimore and London: The Johns Hopkins University Press, 1989.
8. Gusella J.F., Wexler N.S., Conneally P.M. et al. // Nature.- 1983. – Vol. 306. – P. 234-238.
9. Illarioshkin S.N., Igarashi S., Onodera O. et al. // Ann. Neurol. – 1994. – Vol. 36. – P. 630-635.
10. International Huntington Association and the World Federation of Neurology Research Group on Huntington’s Chorea. // Neurology. – 1994. – Vol. 44, N 8. – P. 1533-1536.
11. Kremer B., Goldberg P., Andrew S. et al. // New Engl. J. Med. – 1994. – V.330. – P.1401-1406.
12. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man: Catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes, 10th edition. – Baltimore and London: The Johns Hopkins University Press, 1992.
13. Meissen G.J., Mastromauro C.A., Kiely D.K. et al. // Am. J. Med. Genet. – 1991. – Vol. 39. – P. 404-410.
14. Nance M.A., Leroy B.S., Orr H.T. et al. // Am. J. Med. Genet. – 1991. – Vol. 40. – P. 518-522.
15. Rubinsztein D.C., Leggo J., Coles R. et al. // Am. J. Hum. Genet. – 1996. – V.59. – P.16-22.
16. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group // Cell. – 1993. – Vol. 72. – P. 971-983.
17. World Federation of Neurology: Research Committee Research Group on Huntington’s cho-rea. // J. Neurol. Sci. – 1989. – Vol. 94. – P. 327-332.

Автор: Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., Никольская Н.Н., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Бодарева Э.А.

Источник: Русский Медицинский Журнал, 2002, N2 НИИ неврологии РАМН, Москва.