Болезнь Гентингтона – особенности клинического синдрома, молекулярные механизмы развития, перспективы лечения.

Главная  /  Статьи
26 сентября 2022

Болезнь (хорея) Гентингтона (БГ) – одно из наиболее известных экстрапирамидных наследственных нейродегенеративных заболеваний. Распространенность БГ колеблется от 0,1-0,38 (Япония, страны Африки) до 3-7 (страны Западной и Восточной Европы, США, Канада) на 100000 населения [Bates et al., 2002], в некоторых популяциях доходя до 15-17 и выше на 100000 человек (остров Тасмания, Венесуэла). Вот уже более 100 лет БГ приковываeт к себе пристальное внимание исследователей во всем мире. Это связано, прежде всего, с особой тяжестью страдания, характеризующегося развитием и неуклонным прогрессированием хореических гиперкинезов, личностных и когнитивных нарушений вплоть до развития тяжелой деменции, и отсутствием до настоящего времени каких-либо эффективных этиопатогенетических методов лечения. Весьма драматично то, что клиника заболевания развивается обычно на 4-5 десятилетиях жизни (средний возраст начала 35-44 лет [Bates et al., 2002]), причем вследствие практически полной пенетрантности мутантного гена БГ, его носитель неизбежно заболевает. До момента дебюта заболевания человек, являясь носителем гена БГ, остается практически здоровым, успев обзавестись семьей. Дети больного относятся к группе риска с вероятностью передачи им мутантного гена 50%. Это тяжелейшее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования было одним из первых в неврологии, для которого еще в 1983 г. группой исследователей из Гарвардского университета во главе с J. Gusella был картирован хромосомный локус на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3) при изучении крупнейшей в мире когорты больных БГ – коренных жителей Венесуэлы (около 3000 больных), компактно живущих на островах озера Маракаибо [Wexler et al., 2004]. Клонирование гена БГ в 1993 году [HD Collaborative Research Group] явилось первым важнейшим шагом в изучении молекулярной биологии БГ. Распространенность  заболевания, его «эталонность» в плане типичного нейродегенеративного процесса, высокая пенетрантность мутантного гена, позволяют фактически рассматривать БГ в качестве «модельного» заболевания при изучении молекулярных механизмов нейродегенерации, а также вопросов медико-генетического консультирования и прогностического тестирования в современной нейрогенетике.

Клиническая картина БГ складывается из триады клинических симптомов — сочетания распространенных моторных нарушений, эмоционально-волевых и когнитивных расстройств, неуклонно прогрессирующих вплоть до развития деменции вследствие селективной гибели нейронов подкорковых узлов, в первую очередь, неостриатума, а также нейронов преимущественно IV, V и VI слоев коры полушарий головного мозга [Van Raamsdonk et al., 2005; Cowan, Raymond, 2006]. Патологические изменения также обнаруживаются в периферических тканях, включая различные отделы пищеварительного тракта [Björkqvist et al., 2008; van der Burg et al., 2009]. Условно моторные расстройства при БГ можно разделить на две группы — непроизвольные движения и нарушение произвольных движений [Folstein, 1989]. К первой группе относятся характерные хореические гиперкинезы, атетоидные движения, двигательное беспокойство, дистонические проявления, тремор и изредка миоклонии. Ко второй группе обычно относят окуломоторные нарушения (медленные саккады), координаторные расстройства, нарушения речи, глотания и походки. Если непроизвольные движения прогрессируют, как правило, лишь на ранних стадиях заболевания, то нарушения произвольных движений находятся в строгой линейной зависимости от времени, прошедшего с момента дебюта БГ. Когнитивные нарушения выражаются в постепенном снижении памяти, преимущественно кратковременной, внимания, концентрации, способности к усвоению новых фактов и навыков, замедленностью мышления, что в итоге приводит к развитию грубой деменции подкоркового типа. Показано, что легкие когнитивные нарушения могут присутствовать у «асимптомных» носителей гена БГ из группы риска задолго до первых моторных проявлений БГ [Клюшников, 1998; Bourne et al., 2006; Montoya et al., 2006; Paulsen et al., 2008; Tabrizi et al., 2009; Rupp et al., 2010]. Таким образом, при данном страдании существует достаточно продолжительная многолетняя стадия «предболезни», связанная с постепенным нарастанием субклинических нейродегенеративных и биохимических изменений в веществе мозга. Эмоционально-волевые и личностные нарушения первоначально проявляются в виде повышенной нервозности, раздражительности, вспыльчивости, иногда доходящей до приступов агрессии по отношению к окружающим. Характерны аффективные расстройства в виде депрессии, либо маниакальных проявлений, психопатизация личности. Нередки шизофреноподобные симптомы в виде галлюцинаторно-бредовых проявлений [Rosenblatt, 2007]. Хореическая деменция развивается на фоне нарушений в эмоционально-волевой сфере, что весьма характерно для деменций  подкоркового типа. В 9% случаев у больных БГ имеет место явная клиника шизофрении, при этом грубые личностные изменения, требующие вмешательства психиатра, обнаруживаются более, чем в 70% случаев. Среди больных БГ повышена частоте суицидов на фоне выраженной депрессии, составляя, по данным Lipe 5-10%. Клинические проявления БГ могут сочетаться друг с другом в различной степени, что является основой широкого фенотипического полиморфизма при этом заболевании. В настоящее время выделяют в качестве основных клинических форм БГ гиперкинетическую, при которой определяющим является наличие распространенных хореических гиперкинезов, и акинетико-ригидную. Последняя подразделяется на ювенильную и позднюю акинетико-ригидную формы. Ювенильная форма  заболевания (вариант Вестфаля) дебютирует в возрасте до 20 лет и проявляется акинетико-ригидным синдромом при нерезко выраженных гиперкинезах или их полном отсутствии, нередко миоклониями и эпилептическими припадками, грубыми нарушениями интеллекта и психики. Эта атипичная форма заболевания протекает наиболее злокачественно и быстро приводит к смерти. По данным Nance, Myers (2001), Gonzalez-Alegre, Afifi (2006) частота акинетико-ригидной формы БГ составляет от 5 до 10% всех случаев заболевания. Эта форма БГ, как правило, встречается при наследовании БГ от больного отца. Поздняя форма является следствием морфогенеза типичной гиперкинетической формы заболевания, когда через 15-20 лет от ее начала развивается акинетико-ригидный синдром при постепенном угасании гиперкинезов. Некоторые авторы выделяют еще психическую форму заболевания, при которой психические нарушения резко превалируют над моторными расстройствами [Rosenblatt, Leroi, 2000].

БГ неуклонно прогрессирует и неизбежно заканчивается полным распадом личности и обездвиженностью больных, требующих постоянного ухода. Смерть, как правило, наступает вследствие интеркуррентных инфекций, общего истощения, либо аспирации твердой или жидкой пищи. Медиана выживаемости при БГ составляет 15-18 лет (колебания от 5 до >25 лет), средний возраст смерти – 54-55 лет [Harper et al., 2005].

Клонирование гена БГ в 1993 году [HD Collaborative Research Group] позволило установить, что БГ относится к группе болезней, обусловленных динамическими мутациями, в частности, при БГ имеет место аномальное увеличение («экспансия») тринуклеотидных цитозин-аденин-гуаниновых (CAG) повторов в  первом экзоне гена НТТ (IT-15), в локусе 4p16.3. Удлиненные мутантные аллели характеризуются выраженной генетической нестабильностью в процессе репликации ДНК, особенно в мужском гаметогенезе, что нередко приводит к дальнейшему изменению (чаще – нарастанию) числа повторов при передаче гена в следующее поколение. Ген HTT состоит из 67 экзонов и имеет длину более 200 kb. Обычно он экспрессируется в виде двух транскриптов (10,3 kb и 13,6 kb), различающихся длиной 3’ UTR. Нормальные аллели гена HTT содержат 10-35 повторов (медиана – 18), наиболее обычные аллели в популяции – 15-20 CAG-повторов [Warby et al., 2009]. При этом аллели с числом CAG-повторов 27-35 называют промежуточными или «мутабельными» [Potter et al., 2004], так как они являются источником экспансии CAG-повторов в последующих поколениях с риском 6-10% [Semaka et al., 2010], однако их носители имеют нулевой риск развития заболевания. Количество повторов 36-39 называют «зоной неполной пенетрантности», так как у носителей подобных аллелей клинически манифестная БГ развивается в редких случаях (частота не описана), нередко в атипично мягкой форме и в весьма преклонном возрасте [Telenius et al., 1993; Britton et al., 1995]. Иногда такие аллели обнаруживают у пожилых клинически здоровых индивидуумов из группы риска. У больных типичными клинически манифестными формами БГ число CAG-триплетов составляет 40 и более, в редких случаях может превышать 100 и более, составляя более 60 копий при ювенильном варианте БГ. Гомозиготные носители мутантного гена HTT  не имеют особенностей клинических проявлений и течения заболевания [Dürr et al., 1999]. Расшифровка структуры гена HTT стала основой разработки эталонной ДНК-диагностики заболевания для случаев экспансии CAG-повторов менее 115 (ПЦР-анализ) и более 115 (Southern blot анализ, применяемый также для подтверждения случаев гомозиготного носительства мутантного гена) [Potter et al., 2004; Levin et al., 2006].

Различными группами исследователей были выявлены разнообразные значимые клинико-генетические кореляции при БГ. Показано, что с увеличением числа копий CAG-повторов снижается возраст начала БГ [Andrew et al., 1993; Djousse et al., 2003; Langbehn et al., 2004; Langbehn et al., 2010], возраст дебюта отдельных клинических симптомов и возраст смерти [Rosenblatt et al., 2006; Aziz et al., 2009], а также ускоряется темп прогрессирования заболевания [Illarioshkin et al., 1994; Kieburtz et al., 1994; Иллариошкин и др., 1996; Иллариошкин, 1997; Rosenblatt et al., 2006]. Изучение молекулярной биологии гена БГ позволило объяснить эти феномены природой гена БГ, кодирующего белок гентингтин, состоящий из 3144 аминокислотных остатков c молекулярной массой 348 kd. Гентингтин широко экспрессируется в различных органах и тканях. При БГ методом электронной микроскопии в нейронах стриатума выявляются характерные внутриядерные включения, представляющие собой высокомолекулярные амилоидоподобные агрегаты [Roizin et al., 1979]. Присутствие в составе включений мутантного белка гентингтина подтверждается с помощью иммуногистохимического исследования [Li et al., 1995; DiFiglia et al., 1997]. Аналогичные гентингтин-позитивные включения выявляются также в аксонах и дендритах. Накопление внутриядерных агрегатов, как правило, сопровождается разнообразными аномалиями ядерной мембраны (инвагинации, повышенная кластеризация пор и др.) [Feigin, 1998]. Функция данного белка до сих пор точно неизвестна, ее изучение представляется, таким образом, одной из актуальных проблем современной нейробиологии. Гомолог гена гентингтина имеется у целого ряда низших млекопитающих (например, ген HDh у мышей), что оказалось весьма ценным с экспериментальной точки зрения. Рядом исследовательских групп были созданы линии мышей с инактивированным («нокаутированным») геном HDh [Bates et al., 1997]. Во всех экспериментах инактивация обеих копий гена HDh оказалась летальной уже на ранней эмбриональной стадии, что свидетельствует о важной роли гентингтина в эмбриональном развитии и регуляции жизненного цикла клеток, подверженных апоптозу. В то же время, инактивация одной копии гена HDh в большинстве случаев не сопровождалась развитием у таких животных каких-либо определяемых фенотипических нарушений. Мыши, у которых собственный ген HDh был полностью инактивирован, сохраняли нормальное раннее эмбриональное развитие при условии введения в их геном функционально активного гена человеческого гентингтина с экспансией CAG-повторов [White et al., 1997]; это свидетельствует о том, что в случае экспансии CAG-повторов собственная нормальная функция гентингтина остается сохранной. Таким образом, предполагается, что он играет важную роль на ранних стадиях нейрогенеза у эмбрионов [White et al., 1997; Godin et al., 2010], а также является фактором транскрипции. Гентингтин ассоциирован с микротрубочками,  везикулярными мембранами и синаптосомами нейронов, что позволяет обсуждать вопрос об участии данного белка в эндоцитозе и цитоплазматическом транспорте [Albin, Tagle, 1995; Feigin, 1998].

Трансгенные модели БГ у мышей были созданы путем встраивания в их геном различных конструкций на основе человеческого гена HTT, несущих экспандированный (CAG)n-участок с числом повторов от 48 до 156 [Bates et al., 1997; Reddy et al., 1998; Schilling et al., 1999]. Экспрессия данных генетических конструкций приводила к прогрессирующему снижению массы мозга животных начиная с 12-й недели жизни, гибели нейронов и астроцитарному глиозу в стриатуме и других отделах мозга, появлению гентингтин-позитивных включений в ядрах и отростках дегенерирующих нейронов, снижению общей массы тела и манифестации у трансгенных животных полиморфных неврологических нарушений (гиперкинезы, нарушения общей подвижности и походки, эпилептические припадки) на 2-м-5-м месяце жизни. При дальнейшем скрещивании и появлении потомства трансгенных мышей, гомозиготных по экспандированному (CAG)n-аллелю, возраст манифестации болезни снижался и темп ее прогрессирования нарастал. При этом трансгенные мыши, имевшие CAG-участок гена с числом повторов ниже патологического порога (6-26 повторов), всегда оставались фенотипически здоровыми. Был сделан вывод, что для манифестации болезни у трансгенных животных необходимым условием является не просто экспрессия нового пептида на основе человеческого гентингтина, а  экспрессия в тканях-мишенях именно патологически удлиненного белкового эпитопа. Данные эксперименты внесли ключевой вклад в понимание патогенеза БГ и позволили сформировать концепцию «полиглутаминовых болезней». Поскольку нуклеотидный триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, экспансия CAG-повторов приводит к пропорциональному удлинению и изменению конформации полиглутаминовых цепей в составе соответствующих белков, поскольку в норме полиглутаминовые цепи играют важную роль в реализации сложных межмолекулярных взаимодействий, в том числе взаимодействий типа «протеин-протеин» [Housman, 1995; Ross, 1995]. Мутантные белки с удлиненным полиглутаминовым трактом приобретают новые, цитотоксичные функции. Предполагается, что удлиненный полиглутаминовый участок молекулы способствует формированию патологических межмолекулярных связей с рядом тканеспецифических белков ЦНС и факторов транскрипции, агрегации амилоидогенных белковых комплексов в ядре и цитоплазме, индукции митохондриальных нарушений и апоптоза. Согласно современным представлениям, все нейродегенеративные заболевания, обусловленные экспансией транслируемых CAG-повторов, объединяются в единую молекулярную группу полиглутаминовых болезней, к которым относятся БГ, 6 форм аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий (СЦА1, 2, 3, 6, 7, 17), дентаторубро-паллидолюисова атрофия и спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди [Hardy, Gwinn-Hardy, 1998; Kakizuka, 1998; Paulson, 1999]. Патофизиология полиглутаминовых болезней характеризуется сходными механизмами, позволяя выделять их в качестве самостоятельной разновидностиИ так называемых конформационных болезней мозга, объединяющих, помимо полиглутаминовых болезней, болезнь Паркинсона, таупатии, болезнь Альцгеймера  и другие формы церебральных амилоидозов, прионные болезни, БАС [Иллариошкин, 2002]. Ключевыми звеньями патогенеза являются [He et al., 2010; Ross, Tabrizi, 2011] изменение пространственной укладки (конформации) белков с удлиненным полиглутаминовым трактом, их преципитация в нерастворимые амилоидоподобные образования, запуск защитных внутриклеточных механизмов, направленных на деградацию аномальных пептидов (в частности, экспрессия белков-шаперонов, способствующих «распрямлению» неправильной укладки аномальных белков и активация убиквитин-протеасомного пути деградации аномальных пептидов), срыв защитных механизмов, дальнейшая преципитация белков с накоплением их в ядрах дегенерирующих нейронов с формированием внутриядерных включений, активация ферментов-каспаз, ответственных за запуск механизма программируемой гибели клеток по типу апоптоза, нарушение внутриклеточных ионных каналов с активацией NMDA-рецепторов глутамата и эксайтотоксического эффекта. Токсичные полиглутамины связывают целый ряд внутриклеточных и внутриядерных белков, в частности, факторов транскрипции генов, в клетке нарушается синтез многих белков, энергетический метаболизм, развивается оксидантный стресс, что в конечном итоге и приводит к гибели специфических популяций нейронов. Полиглутаминовые заболевания имеют ряд общих клинико-генетических особенностей, столь характерных для БГ, обусловленных природой мутации [Иллариошкин и др., 1995; Иллариошкин, 2002; Rosenberg, 1996; Brice, 1998; Stevanin et al., 2000; Djousse et al., 2003; Aziz et al., 2009; Semaka et al., 2010]: 1) доминантный характер реализации мутации. Все полиглутаминовые болезни (за исключением болезни Кеннеди) наследуются по аутосомно-доминантному типу; 2) высокий уровень экспрессии мутантных генов в различных тканях организма и различных отделах ЦНС, в том числе тех, которые не вовлекаются в дегенеративный процесс и остаются сохранными. Несмотря на экспрессию мутантных продуктов во всех клетках организма, начиная с рождения, полиглутаминовые заболевания характеризуются длительным латентным периодом и появлением клинических симптомов лишь в сравнительно позднем возрасте; 3) близкие границы нормальных и мутантных аллелей; 4) тяжесть клинических проявлений полиглутаминовых заболеваний прямо пропорционально коррелирует с величиной экспансии CAG-повторов; 5) феномен антиципации, обусловленный нестабильностью патологического CAG-участка и нарастанием его длины при передаче мутантного гена потомкам; 6) эффект «отцовской передачи», связанный с преимущественным удлинением мутантного CAG-повтора в мужском гаметогенезе и проявляющийся манифестацией более ранних и тяжелых случаев болезни у потомков больного отца. 7) вариабельная экспрессивность полиглутаминовых болезней – от субклинических и «мягких» форм до тяжелых развернутых случаев с быстрым, фатальным течением (в том числе даже в рамках одной семьи); 8) соматический мозаицизм числа CAG-повторов – определенные различия числа тринуклеотидных повторов в клетках различных тканей, обусловленные нестабильностью мутантного тринуклеотидного участка при делении ядер соматических клеток; 9) происхождение мутаций de novo от имеющихся в популяции редких аллелей с «промежуточным» числом CAG-повторов. Такие аллели сами по себе не приводят к болезни, но являются генетически нестабильными и способны переходить в «полную мутацию» при передаче гена потомкам.

В настоящее время идет интенсивная поисковая работа, направленная на уточнение известных и поиск новых звеньев патогенеза БГ. Изучается роль генов-модификаторов (Glur6, APOE, GRIN2B, HAP1 и др.) влияющих на дебют и течение заболевания [MacDonald et al., 1999; Kehoe et al., 1999; Arning et al., 2007; Metzger et al., 2008]. Анализируются механизмы агрегации мутантного гентингтина и их цитотоксического действия [Arrasate et al., 2004; Poirier et al., 2005; Gidalevitz et al., 2006; Bennett et al., 2007; Jeong et al., 2009], а также нарушений взаимодействий типа «протеин-протеин» [Goehler et al., 2004; Bae et al., 2006; Luo et al., 2008]. Большое значение также уделяется изучению роли апоптоза, белков теплового шока, митохондриальной дисфункции и оксидантного стресса в цитопатологии нейронов при БГ [Wyttenbach et al., 2002; Greenamyre, 2007], нарушений биосинтеза холестерина и его метаболитов в мозге [Valenza, Cattaneo, 2010; Leoni et al., 2011]. Полная расшифровка всех механизмов нейродегенерации при БГ и других подобных тяжелых страданиях даст ключ к эффективной этиопатогенетической терапии, направленной на предупреждение и приостановку развития заболевания у лиц, унаследовавших мутантный ген. В настоящее время основными направлениями исследований перспективных патогенетических методов лечения БГ являются:

  • поиск нейропротекторов – ингибиторов апоптоза, оксидантного стресса, эксайтотоксичности, а также блокирующих воспалительные реакции и модулирующих трансглутаминазную активность. В рамках данных исследований показано модифицирующее влияние на течение БГ (как на анимальных моделях, так и в предварительных клинических триалах) таких препаратов как коэнзим Q10, идебенон, миноциклин, бутират натрия, комплекс эссенциальных жирных кислот, рацемид, креатин, цистамин, рилузол, мемантин [Walker, Raymond, 2004; Bender et al., 2005; Puri et al., 2005; Ryu et al., 2005; Bonelli, Wenning, 2006; Hersch et al., 2006; Pattison et al., 2006; Okamoto et al., 2009 и др. исследования].
  • поиск субстанций («малых молекул»), повышающих экспрессию молекулярных шаперонов и активность протеасомного комплекса с целью ингибирования агрегации полиглутаминовых белков и подавления нейродегенеративного процесса [Zhang et al., 2005; Fecke et al., 2009; Varma, 2010]. В настоящее время достигнуты определенные достижения in vivo.
  • исследования возможностей клеточной терапии с подсадкой модифицированных стволовых клеток или фетальных нейрональных тканей. Достигнутые результаты неоднозначны, до последнего времени число наблюдений остается недостаточным [Rosser, Dunnett, 2003; Furtado et al., 2005; Bachoud-Lévi et al., 2006; Farrington et al. 2006; Dunnett, Rosser, 2007; Dey et al., 2010; Kandasamy et al., 2010; Meyer et al., 2010; Rossignol et al., 2010; Cicchetti et al., 2011]. Данное направление исследований весьма перспективно.
  • генная терапия, в первую очередь, исследования феномена РНК-интерференции  (RNAi) путем применения «антисмысловых» РНК-последовательностей для блокирования матричной РНК клеток-мишеней с целью подавления синтеза мутантного гентингтина и снижения загруженности клеток продуктами нарушенного белкового метаболизма. Данное направление исследований также весьма многообещающе и перспективно [Denovan-Wright et al., 2008; Franich et al., 2008; McBride et al., 2008; Boudreau et al, 2009; Pfister et al., 2009; Maxwell, 2009, Hu et al., 2010; Soldati et al., 2011; Sah, Aronin, 2011].

Таким образом, изучение БГ как «модельного» нейродегенеративного заболевания позволило сформулировать новую концепцию конформационных болезней мозга, исследовать тонкие механизмы нарушений белкового гомеостаза (протеасомного комплекса и системы шаперонов), наметить конкретные пути разработки новых перспективных методов лечения и профилактики  как БГ, так и других нейродегенеративных болезней.

Список литературы

  1. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни нервной системы. – М.:Янус-К. – 2002. – 251 с.
  2. Иллариошкин С.Н. Наследственные моногенные заболевания нервной системы: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления: Дис. … д-ра. мед. наук. − М., 1997.
  3. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. и др. Анализ экспансии тринуклеотидных повторов как нового механизма мутации при хорее Гентингтона: теоретические и прикладные аспекты // Генетика. – 1996. Т.32. – С.103-109.
  4. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклеотидных повторов (обзор) // Генетика. − 1995. − Т.31. − С.1478-1489.
  5. Клюшников С.А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания (клинические и молекулярно-генетические сопоставления): Дис. … канд. мед. наук. − М., 1998.
  6. Albin R.L., Tagle D.A. Genetics and molecular biology of Huntington’s disease // Trends Neurosci.  1995.  V.18.  P.11-14.
  7. Andrew S.E., Goldberg Y.P., Kremer B. et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington’s disease // Nature Genet. − 1993. − V.4. − P.398-403.
  8. Arning L., Saft C., Wieczorek S. et al. NR2A and NR2B receptor gene variations modify age at onset in Huntington disease in a sex-specific manner // Hum. Genet. – 2007. – V.122. – P.175-182.
  9. Arrasate M., Mitra S., Schweitzer E.S. et al. Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death // Nature. – 2004. – V.431. – P.805-810.
  10. Aziz N.A., Jurgens C.K., Landwehrmeyer G.B. Normal and mutant HTT interact to affect clinical severity and progression in Huntington disease // Neurology. – 2009. – V.73. – P.1280-1285.
  11.  Bachoud-Lévi A.C., Gaura V., Brugières P. et al. Effect of fetal neural transplants in patients with Huntington’s disease 6 years after surgery: a long-term follow-up study // Lancet Neurol. – 2006. – V.5. – P.303-309.
  12. Bae B.I., Hara M.R., Cascio M.B. et al. Mutant huntingtin: nuclear translocation and cytotoxicity mediated by GAPDH // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2006. – V.103. – P.3405-3409.
  13. Bates G., Harper P., Jones L. Huntington’s Disease. – New York: Oxford University Press. – 2002. – 558 pp.
  14. Bates G.P., Mangiarini L., Mahal A., Davies S.W. Transgenic models of Huntington’s disease // Hum. Mol. Genet. – 1997. – V.6. – P.1633-1637.
  15. Bender A., Auer D.P., Merl T. et al. Creatine supplementation lowers brain glutamate levels in Huntington’s disease // J. Neurol. – 2005. – V.252. – P.36-41.
  16. Bennett E.J., Shaler T.A., Woodman B. et al. Global changes to the ubiquitin system in Huntington’s disease // Nature. – 2007. – V.448. – P.704-708.
  17. Björkqvist M., Wild E.J., Thiele J. et al. A novel pathogenic pathway of immune activation detectable before clinical onset in Huntington’s disease // J. Exp. Med. – 2008. – V.205. – P.1869-1877.
  18.  Bonelli R.M., Wenning G.K. Pharmacological management of Huntington’s disease: an evidence-based review // Curr. Pharm. Des. – 2006. – V.12. – P.2701-2720.
  19. Boudreau R.L., McBride J.L., Martins I. et al. Nonallele-specific silencing of mutant and wild-type huntingtin demonstrates therapeutic efficacy in Huntington’s disease mice // Mol. Ther. – 2009. – V.17. – P.1053-1063.
  20. Bourne C., Clayton C., Murch A., Grant J. Cognitive impairment and behavioural difficulties in patients with Huntington’s disease // Nurs. Stand. – 2006. – V.20. – P.41-44.
  21. Brice A. Unstable mutations and neurodegenerative disorders // J. Neurol. – 1998. – V.245. – P.505-510.
  22. Britton J.W., Uitti R.J., Ahlskog J.E. et al. Hereditary late-onset chorea without significant dementia: genetic evidence for substantial phenotypic variation in Huntington’s disease // Neurology. – 1995. – V.45. – P.443-447.
  23. Cicchetti F., Soulet D., Freeman T.B. Neuronal degeneration in striatal transplants and Huntington’s disease: potential mechanisms and clinical implications // Brain. – 2011. – V.134. – P.641-652.
  24. Cowan C.M., Raymond L.A. Selective neuronal degeneration in Huntington’s disease // Curr. Top. Dev. Biol. – 2006. – V.75. – P.25-71.
  25. Denovan-Wright E.M., Rodriguez-Lebron E., Lewin A.S., Mandel R.J. Unexpected off-targeting effects of anti-huntingtin ribozymes and siRNA in vivo // Neurobiol. Dis. – 2008. – V.29. – P.446-455.
  26. Dey N.D., Bombard M.C., Roland B.P. et al. Genetically engineered mesenchymal stem cells reduce behavioral deficits in the YAC 128 mouse model of Huntington’s disease // Behav. Brain Res. – 2010. – V.214. – P.193-200.
  27. DiFiglia M., Sapp E., Chase K.O. et al. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain // Science. – 1997. – V.277. – P.1990-1993.
  28. Djoussé L., Knowlton B., Hayden M. et al. Interaction of normal and expanded CAG repeat sizes influences age at onset of Huntington disease // Am. J. Med. Genet. A. – 2003. – V.119A. – P.279-282.
  29. Dunnett S.B., Rosser A.E. Stem cell transplantation for Huntington’s disease // Exp. Neurol. – 2007. – V.203. – P.279-292.
  30. Dürr A., Hahn-Barma V., Brice A. et al. Homozygosity in Huntington’s disease // J. Med. Genet. – 1999. – V.36. – P.172-173.
  31. 31.    Farrington M., Wreghitt T.G., Lever A.M. et. al. Neural transplantation in Huntington’s disease: the NEST-UK donor tissue microbiological screening program and review of the literature // Cell Transplant. – 2006. – V.15. – P.279-294.
  32. Fecke W., Gianfriddo M., Gaviraghi G. et al. Small molecule drug discovery for Huntington’s Disease // Drug Discov. Today. – 2009. – V.14. – P.453-464.
  33. Feigin A. Advances in Huntington’s disease: implications for experimental therapeutics // Curr. Opin. Neurol. – 1998. – V.11. – P.357-362.
  34. Folstein S.E. Huntington’s Disease: A Disorder of Families. – Baltimore-London: The Johns Hopkins University Press. – 1989. – 251 pp.
  35. Franich N.R., Fitzsimons H.L., Fong D.M. et al. AAV vector-mediated RNAi of mutant huntingtin expression is neuroprotective in a novel genetic rat model of Huntington’s disease // Mol. Ther. – 2008. – V.16. – P.947-956.
  36. Furtado S., Sossi V., Hauser R.A. et al. Positron emission tomography after fetal transplantation in Huntington’s disease // Ann. Neurol. – 2005. – V.58. – P.331-337.
  37. Gidalevitz T., Ben-Zvi A., Ho K.H. et al. Progressive disruption of cellular protein folding in models of polyglutamine diseases . Science. – 2006. – V.311. – P.1471-1474.
  38. Godin J.D., Poizat G., Hickey M.A. et al. Mutant huntingtin-impaired degradation of beta-catenin causes neurotoxicity in Huntington’s disease // EMBO J. – 2010. – V.29. – P.2433-2445.
  39. Goehler H., Lalowski M., Stelzl U. et al. A protein interaction network links GIT1, an enhancer of huntingtin aggregation, to Huntington’s disease // Mol. Cell. – 2004. – V.15. – P.853-865.
  40. Gonzalez-Alegre P., Afifi A.K. Clinical characteristics of childhood-onset (juvenile) Huntington disease: report of 12 patients and review of the literature // J. Child. Neurol. – 2006. – V.21. – P.223-229.
  41. Greenamyre J.T. Huntington’s disease – making connections // New Engl. J. Med. – 2007. – V.356. – P.518-520.
  42. Hardy J., Gwinn-Hardy K. Genetic classification of primary neurodegenerative disease // Science. – 1998. –V.282. – P.1075-1079.
  43. Harper B. Huntington disease // J. R. Soc. Med. – 2005. – V.98. – P.550.
  44. He X.H., Lin F., Qin Z.H. Current understanding on the pathogenesis of polyglutamine diseases // Neurosci. Bull. – 2010. – V.26. – P.247-256.
  45. Hersch S.M., Gevorkian S., Marder K. et al. Creatine in Huntington disease is safe, tolerable, bioavailable in brain and reduces serum 8OH2’dG // Neurology. – 2006. – V.66. – P.250-252.
  46. Housman D. Gain of glutamines, gain of function? // Nature Genet. − 1995. − V.10. − P.3-4.
  47. Hu J., Liu J., Corey D.R. Allele-selective inhibition of huntingtin expression by switching to an miRNA-like RNAi mechanism // Chem. Biol. – 2010. – V.17. – P.1183-1188.
  48. Illarioshkin S.N., Igarashi S., Onodera O. et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression in Huntington’s disease // Ann. Neurol. − 1994. − V.36. − P.630-635.
  49. Jeong H., Then F., Melia T.J. Jr. et al. Acetylation targets mutant huntingtin to autophagosomes for degradation // Cell. – 2009. – V.137. – P.60-72.
  50. Kakizuka A. Protein precipitation: a common etiology in neurodegenerative disorders? // Trends Genet. – 1998. – V.14. – P.396-402.
  51. Kandasamy M., Couillard-Despres S., Raber K.A. et al. Stem cell quiescence in the hippocampal neurogenic niche is associated with elevated transforming growth factor-beta signaling in an animal model of Huntington disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 2010. – V.69. – P.717-728.
  52. Kehoe P., Krawczak M., Harper P.S. et al. Age of onset in Huntington disease: sex specific influence of apolipoprotein E genotype and normal CAG repeat length // J. Med. Genet. – 1999. – V.36. – P.108-111.
  53. Kieburtz K., MacDonald M., Shin C. et al. Trinucleotide repeat length and progression of illness in Huntington’s disease // J. Med. Genet. − 1994. – P.872-874.
  54. Langbehn D.R., Brinkman R.R., Falush D. et al. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington’s disease based on CAG length // Clin. Genet. – 2004. – V.65. – P.267-277.
  55. Langbehn D.R., Hayden M.R., Paulsen J.S. CAG-repeat length and the age of onset in Huntington disease (HD): a review and validation study of statistical approaches // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. – 2010. – V.153B. – P.397-408.
  56. 56.    Leoni V., Mariotti C., Nanetti L. et al. Whole body cholesterol metabolism is impaired in Huntington’s disease // Neurosci. Lett. – 2011. – V.494. – P.245-249.
  57. Levin B.C., Richie K.L., Jakupciak J.P. Advances in Huntington’s disease diagnostics: development of a standard reference material // Expert. Rev. Mol. Diagn. – 2006. – V.6. – P.587-596.
  58. Li X.-J., Li S.-H., Sharp A.H. et al. A huntingtin-associated protein enriched in brain with implications for pathology // Nature. – 1995. – V.378. – P.398-402.
  59. Lipe H., Schultz A., Bird T.D. Risk factors for suicide in Huntingtons disease: a retrospective case controlled study // Am. J. Med. Genet. – 1993. – V.48. – P.231-233.
  60. Luo S., Mizuta H., Rubinsztein D.C. p21-activated kinase 1 promotes soluble mutant huntingtin self-interaction and enhances toxicity // Hum. Mol. Genet. – 2008. – V.17. – P.895-905.
  61. MacDonald M.E., Vonsattel J.P., Shrinidhi J. et al. Evidence for the GluR6 gene associated with younger onset age of Huntington’s disease // Neurology. – 1999. – V.53. – P.1330-1332.
  62. Maxwell M.M. RNAi applications in therapy development for neurodegenerative disease // Curr. Pharm. Des. – 2009. – V.15. – P.3977-3991.
  63. McBride J.L., Boudreau R.L., Harper S.Q. et al. Artificial miRNAs mitigate shRNA-mediated toxicity in the brain: implications for the therapeutic development of RNAi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2008. – V.105. – P.5868-5873.
  64. Metzger S., Rong J., Nguyen H.P. et al. Huntingtin-associated protein-1 is a modifier of the age-at-onset of Huntington’s disease // Hum. Mol. Genet. – 2008. – V.17. – P.1137-1146.
  65. Meyer M., Jensen P., Rasmussen J.Z. Stem cell therapy for neurodegenerative disorders // Ugeskr. Laeger. – 2010. – V.172. – P.2604-2607.
  66. Montoya A., Price B.H., Menear M., Lepage M. Brain imaging and cognitive dysfunctions in Huntington’s disease // J. Psychiatry Neurosci. – 2006. – V.31. – P.21-29.
  67. Nance M.A., Myers R.H. Juvenile onset Huntington’s disease–clinical and research perspectives // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. – 2001. – V.7. – P.153-157.
  68. Okamoto S., Pouladi M.A., Talantova M. et al. Balance between synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor activity influences inclusions and neurotoxicity of mutant huntingtin // Nat. Med. – 2009. – V.15. – P.1407-1413.
  69. Pattison L.R., Kotter M.R., Fraga D., Bonelli R.M. Apoptotic cascades as possible targets for inhibiting cell death in Huntington’s disease // J. Neurol. – 2006. – V.253. – P.1137-1142.
  70. Paulsen J.S., Langbehn D.R., Stout J.C. et al. Detection of Huntington’s disease decades before diagnosis: the Predict-HD study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2008. – V.79. – P.874-880.
  71. Paulson H.L. Protein fate in neurodegenerative proteinopathies: polyglutamine diseases join the (mis)fold // Am. J. Hum. Genet. – 1999. – V.64. – P.339-345.
  72. Pfister E.L., Kennington L., Straubhaar J. et al. Five siRNAs targeting three SNPs may provide therapy for three-quarters of Huntington’s disease patients // Curr. Biol. – 2009. – V.19. – P.774-778.
  73. Poirier M.A., Jiang H., Ross C.A. A structure-based analysis of huntingtin mutant polyglutamine aggregation and toxicity: evidence for a compact beta-sheet structure // Hum. Mol. Genet. – 2005. – V.14. – P.765-774.
  74. Potter N.T., Spector E.B., Prior T.W. Technical standards and guidelines for Huntington disease testing // Genet. Med. – 2004. – V.6. – P.61-65.
  75. Puri B.K., Leavitt B.R., Hayden M.R. et al. Ethyl-EPA in Huntington disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Neurology. – 2005. – V.65. – P.286-292.
  76. Reddy P.H., Williams M., Charles V. et al. Behavioural abnormalities and selective neuronal loss in HD transgenic mice expressing mutated full-length HD cDNA. // Nat. Genet. – 1998. – V.20. – P.198-202.
  77. Roizin L., Stellar S., Liu J.C. Neuronal nuclear-cytoplasmic changes in Huntington’s chorea: electron microscope investigations // Chase T.N., Wexler N.S., Barbeau A., eds. Advances in neurology. – New York: Raven Press. – 1979. – P.95-122.
  78. Rosenberg R.N. DNA-triplet repeats and neurologic disease // New Engl. J. Med. – 1996. – V.335. – P.1222-1224.
  79. Rosenblatt A. Neuropsychiatry of Huntington’s disease // Dialogues Clin. Neurosci. – 2007. – V.9. –P.191-197.
  80. Rosenblatt A., Leroi I. Neuropsychiatry of Huntington’s Disease and Other Basal Ganglia Disorders // Psychosomatics. – 2000. – V.41. – P.24-30.
  81. Rosenblatt A., Liang K.Y., Zhou H. et al. The association of CAG repeat length with clinical progression in Huntington disease // Neurology. – 2006. – V.66. – P.1016-1020.
  82. Ross C.A. When more is less: pathogenesis of glutamine repeat neurodegenerative diseases // Neuron. − 1995. − V.15. − P.493-496.
  83. Ross C.A., Tabrizi S.J. Huntington’s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment // Lancet Neurol. – 2011. – V.10. – P.83-98.
  84. Rosser A.E., Dunnett S.B. Neural transplantation in patients with Huntington’s disease // CNS Drugs. -2003. – V.17. – P.853-867.
  85. Rossignol J., Boyer C., Lévèque X. et al. Mesenchymal stem cell transplantation and DMEM administration in a 3NP rat model of Huntington’s disease: morphological and behavioral outcomes // Behav. Brain Res. – 2011. – V.217. – P.369-378.
  86. Rupp J., Blekher T., Jackson J. et al. Progression in prediagnostic Huntington disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2010. – V.81. –P.379-384.
  87. Ryu H., Rosas H.D., Hersch S.M., Ferrante R.J. The therapeutic role of creatine in Huntington’s disease // Pharmacol. Ther. – 2005. – V.108. – P.193-207.
  88. Sah D.W., Aronin N. Oligonucleotide therapeutic approaches for Huntington disease // J. Clin. Invest. – 2011. – V.121. – P.500-507.
  89. Schilling G., Becher M.W., Sharp A.H. et al. Intranuclear inclusions and neuritic aggregates in transgenic mice expressing a mutant N-terminal fragment of huntingtin // Hum. Mol. Genet. – 1999. – V.8. – P.397-407.
  90. Semaka A., Collins J.A., Hayden M.R. Unstable familial transmissions of Huntington disease alleles with 27-35 CAG repeats (intermediate alleles) // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. – 2010. – V.153B. – P.314-320.
  91. Soldati C., Bithell A., Conforti P. et al. Rescue of gene expression by modified REST decoy oligonucleotides in a cellular model of Huntington’s disease // J. Neurochem. – 2011. – V.116. – P.415-425.
  92. Stevanin G., Dürr A., Brice A. Clinical and molecular advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotype and physiopathology // Eur. J. Hum. Genet. – 2000. – V.8. – P.4-18.
  93. Tabrizi S.J., Langbehn D.R., Leavitt B.R. et al. Biological and clinical manifestations of Huntington’s disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data // Lancet Neurol. – 2009. – V.8. – P.791-801.
  94. Telenius H., Kremer H.P.H., Theilmann J. et al. Molecular analysis of juvenile Huntington’s disease: the major influence on (CAG)n repeat length is the sex of the affected parent // Hum. Mol. Genet. − 1993. − V.2. − P.1535-1540.
  95. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes // Cell. – 1993. – V.72. –P.971-983.
  96. Valenza M., Cattaneo E. Neuroprotection and brain cholesterol biosynthesis in Huntington’s disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2010. – V.107. – P.E143;
  97. van der Burg J.M., Björkqvist M., Brundin P. Beyond the brain: widespread pathology in Huntington’s disease // Lancet. Neurol. – 2009. – V.8. – P.765-774.
  98. Van Raamsdonk J.M., Murphy Z., Slow E.J. et al. Selective degeneration and nuclear localization of mutant huntingtin in the YAC128 mouse model of Huntington disease // Hum. Mol. Genet. – 2005. – V.14. – P.3823-3835.
  99. Varma H. Drug screening for Huntington’s disease and other neurodegenerative disorders // Curr. Mol. Pharmacol. – 2010. – V.3. – P.164-173.
  100. Walker F.O., Raymond L.A. Targeting energy metabolism in Huntington’s disease // Lancet. – 2004. – V.364. – P.312-313.
  101. Warby S.C., Montpetit A., Hayden A.R. et al. CAG expansion in the Huntington disease gene is associated with a specific and targetable predisposing haplogroup // Am J Hum Genet. – 2009. – V.84. – P.351-366.
  102. Wexler N.S., Lorimer J., Porter J. et al. Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington’s disease age of onset // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. – V.101. – P.3498-3503.
  103. White J.K., Auerbach W., Duyao M.P. et al. Huntingtin is required for neurogenesis and is not impaired by the Huntington’s disease CAG expansion // Nat. Genet. – 1997. – V.17. – P.404-410.
  104. Wyttenbach A., Sauvageot O., Carmichael J. et al. Heat shock protein 27 prevents cellular polyglutamine toxicity and suppresses the increase of reactive oxygen species caused by huntingtin // Hum. Mol. Genet. – 2002. – V.11. – P.1137-1151.
  105. Zhang X., Smith D.L., Meriin A.B. et al. A potent small molecule inhibits polyglutamine aggregation in Huntington’s disease neurons and suppresses neurodegeneration in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005. – V.102. – P.892-897.

Автор: Клюшников С.А.