Работа исследователей из США показала, что полиморфизм в одном из генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) связан с повышенным риском развития болезни Паркинсона (БП).
Рассматриваемый ген HLA, HLA-DRA, экспрессируется в антигенпрезентирующих клетках, в том числе и в микроглии, а соответствующие эффекторные белки взаимодействуют с Т-клеточными рецепторами.
Авторы провели полногеномный ассоциативный анализ 2 000 пациентов из США, страдающих БП, и 1 986 здоровых добровольцев. При этом тестировалось свыше 800 000 однонуклеотидных полиморфизмов. Средняя длительность БП у пациентов, включенных в исследование, составила около 8 лет. Для исключения ошибочного диагноза все пациенты наблюдались в последующем на протяжении четырех лет. Здоровые добровольцы была приблизительно на 12 лет старше пациентов с БП, что позволило уменьшить риск не диагностированных случаев БП в группе контроля.
Результаты исследования подтвердили связь между развитием БП и полиморфизмами в генах альфа-синуклеина, тау-белка и циклин-G-связанной киназы (cyclin-G-associated kinase, GAK). После поправки на возраст, пол и происхождение (из европейской либо коренной еврейской популяции) авторы впервые выявили взаимосвязь между развитием БП и носительством полиморфизма в 1-м интроне гена HLA-DRA. Риск БП у носителей этого полиморфизма не был опосредован взаимодействием с известными защитными факторами при данном заболевании, такими как курение, употребление кофе или нестероидных противовоспалительных средств. Признавая значимость HLA-DRA в формировании генетической предрасположенности к БП, авторы сочли возможным включить этот ген в перечень «генов риска» БП и обозначили его как PARK18.
Следующим этапом было изучено влияние комбинированного носительства нескольких мутаций в патогенетически значимых генах альфа-синуклеина, тау-белка, GAK и HLA-DRA. Для этого у каждого обследуемого оценивалось количество присутствующих «аллелей риска» (оно могло варьировать от 0 до 8). Оказалось, что риск развития БП у носителей четырех «неблагоприятных» аллелей был в 2 раза выше (OR=2,49; 95% CI 1,79–3,47; p=6,5×10-8) по сравнению теми, у кого не было выявлено «аллелей риска» или выявлено носительство только одного аллеля. А для носителей шести и более «неблагоприятных» аллелей риск заболевания был повышен в 5 раз (OR=4,95; 95% CI 3,20–7,64; p=5,5×10-13) при сравнении с таким же контролем. «Таким образом, полученные данные подтверждают, что развитие БП связано с кумулятивным эффектом нескольких факторов риска, которые в отдельности обладают слабым влиянием», – сообщают авторы.
Выявление HLA-DRA как фактора риска БП «предоставило весьма весомые и независимые доказательства участия в патогенезе БП воспалительных процессов и гуморального иммунитета».